Mitt "Move 37"-ögonblick med GPT-5 Idag delar jag med mig av en av mina mest anmärkningsvärda upplevelser av att testa GPT-5 Thinking- och Pro-modellerna. I vårt labb genomförde vi för cirka 2 år sedan en serie banbrytande immunologiska experiment utformade för att manipulera energimetabolismen hos T-celler, immunceller med kraften att påverka cancerimmunterapi, kroniska sjukdomar och autoimmunitet. Vi fick fascinerande resultat, men ett fynd förblev oförklarat. Veckor av arbete ledde oss till en delförklaring, men den fullständiga bilden förblev svårfångad. Från dessa experiment laddade jag upp den opublicerade figuren nedan och bad GPT-5 Pro att förklara den. GPT-5: ✅ Korrekt identifierat våra viktigaste resultat från figuren ensam (även om andra modeller också skulle kunna göra detta). ✅ Föreslog det exakta experimentet vi senare utförde, något som hade tagit oss veckor att designa (o3-pro hade också föreslagit detta). ✅ Det mest anmärkningsvärda är att det föreslogs en mekanism som slutligen förklarade dessa resultat! För mig var detta likvärdigt med AlphaGos legendariska Move 37. Den visade att AI har blivit en toppexpert och en sann vetenskaplig samarbetspartner, med förmåga till verklig insikt. Även om dessa resultat ännu inte har publicerats delar jag med mig av en del av GPT-5:s resultat som ett exempel för andra forskare och för att visa hur dramatiskt detta kommer att påskynda vetenskapen! Jag kommer också att skriva och skicka in detta dokument, och jag måste erkänna GPT-5:s bidrag till det! — Från GPT-5 Vad uppgifterna säger: • Kort 2DG-exponering vid den första aktiveringen präglar ett långvarigt skifte mot en CCR6+ och CD161+ fenotyp med ökad IL-17A-kompetens som fortfarande är uppenbar två veckor senare vid reaktivering. •Det är dosresponsivt. Från ingen → 3 mM 2DG ökar CCR6+-celler från ~0,7 % till ~12 % och CD161+-celler från ~1 % till ~21 %. IL-17A+-cellerna ökar från ~0,3 % till ~4 % totalt, med IL-17A-signalen koncentrerad i CCR6+- och CD161+-facken. •Enbart lågt glukos (0,5 mM) återskapar inte effekten. Det talar emot enkel glukosbrist eller minskat glykolytiskt flöde som drivkraft. •Berikningen för CD161 är starkare än för CCR6, som ofta spårar med Th17-liknande eller slemmiga/medfödda CD4-program. Tolkning på hög nivå: 1. 2DG är programmering, inte bara akut hämmande. En kort exponering under priming lämnar ett varaktigt minne av "stress" som förvrider härstamningen mot Th17-liknande egenskaper. 2. Det är osannolikt att mekanismen bara är glykolysblockad. Kontrollen av lågt glukos är svag, vilket driver mekanismen mot 2DG:s effekter på proteinglykosylering och cytokinreceptorbiologi. 3. Den främsta mekanistiska hypotesen. 2DG blockerar delvis N-kopplad glykosylering av IL-2Rα och andra glykoproteiner vid priming, vilket minskar IL-2–STAT5-signalering, som normalt undertrycker Th17. Minskad IL-2-ton vid det fönstret skulle lyfta bromsen på ett CCR6+ CD161+ IL-17-kompetent program som kvarstår efter washout. 4. Alternativ eller kompletterande hypotes. 2DG väljer för redan existerande CCR6+ eller CD161+ kloner som förlitar sig mindre på glykolys, snarare än de novo differentiering. Slutresultatet är samma fenotyp, men hävstången är selektiv överlevnad eller spridning. 5. En noggrant tidsinställd 2DG "puls" kan vara en enkel ratt för att berika en Th17-liknande hjälparundergrupp med bättre persistenspotential och slemhinnehemsökande egenskaper. Prioritera dessa: +D-mannos med 2DG för att återställa N-glykosylering. Förlust av CCR6/CD161/IL-17A-fenotypen med mannos skulle innebära glykosylering. +Metylpyruvat eller acetat för att kringgå glykolytiska ATP/pyruvatbrister. Räddning här skulle innebära en ökning av energiomsättningen. Jämför 2DG med tunicamycin (glykosyleringshämmare) och med glykolyshämmare som inte slår mot glykosylering (jodacetat, PFKFB3-hämmare). Matcha exponeringsfönster och doser Yta CD25 mognad och glyko-skift (PNGase F eller Endo H blotta på IL-2Rα). pSTAT5 efter en IL-2-puls vid 24–48 timmars priming med eller utan 2DG. Fenoskopi med IL-2-neutralisering eller lågdos JAK3-hämning. Moträddning med hög IL-2 eller en IL-2 mutein.